【摘要】 ３D打印牙齿、３D打印骨关节、３D打印心脏模型……自3D打印技术进入医疗领域，这项技术已为人类带来诸多惊喜。不久的将来，３D打印药物或许
３D打印牙齿、３D打印骨关节、３D打印心脏模型……自3D打印技术进入医疗领域，这项技术已为人类带来诸多惊喜。不久的将来，３D打印药物或许也将走进我们的生活。近日，记者从南京三迭纪医药科技有限公司（以下简称“三迭纪”）获悉，该公司首个3D打印药物产品T19已向美国FDA提交新药临床试验申请。
采访中，多位研究者指出，与传统制药技术相比，药物的３D打印，可以通过三维空间设计，为精准释药、控制药物剂量、提高研发效率、灵活制药等提供新思路。
“三迭纪”研发的热熔挤出沉积3D打印技术示意图，三迭纪供图
在三维空间让药物释放有的放矢
3D打印又称“增材制造”，是一种通过特定数字设计，将材料分层沉积来构建成型的工艺，１９８６年美国加利福尼亚大学的CharlesHull教授发明了第一台3D打印机。随后的９０年代起，很多研究机构开始研究，如何在药物制剂领域与3D打印技术擦出火花。
但这一进展相比航空航天、汽车制造、建筑、珠宝等领域的3D打印应用，仍刚刚起步。
不过念念不忘、必有回响。2015年7月，美国Aprecia制药公司研发出的全球首款抗癫痫药物SPＲITAM(左乙拉西坦)速溶片，获得美国食品和药物管理局（FDA）批准上市。该药由层积制成，内部有很多孔隙，仅需口腔内唾液即可迅速溶解。
左乙拉西坦的上市，很快在大洋彼岸的中国掀起蝴蝶效应。在左乙拉西坦获批上市的前一周，“三迭纪”诞生。５年后的“今天”，这家公司研发的3D打印药物产品向FDA递交新药临床试验申请。
“T１９是一款针对类风湿性关节炎设计的药物。我们的目标是，患者睡前服用T19，血液中的药物浓度在疼痛、关节僵硬及功能障碍等疾病症状最严重的早晨达到高峰，并维持白天的血药浓度，以取得最佳的药物治疗效果。”三迭纪创新中心经理郑愉博士告诉科技日报记者，这需要通过设计药片的三维结构，让药物在特定的时间精准释放。
如何让药物“聪明”地在恰当的时机发挥药效，这取决于药物的起始释放时间和释放速率。“起始释放时间可通过调整包覆在药芯外的可溶蚀材料的厚度来控制，而药物的释药速率可通过改变药芯的几何形状和暴露面积来调节。比如高血压、关节炎等病症，早晨是症状最严重的时期，我们就控制药片的结构，让药物释放后达峰的时间，刚好与发病高峰期吻合。另外，通过一个药片里多个独立腔室的设计，我们可以将不同的释药方式灵活组合，也可以实现复方。”郑愉说，不同的结构设计，可以让药物快速起效并持续发挥作用，提高药物疗效或降低副作用，也可以让患者服药变得更便利，例如原本一天吃３次的药，就可能减少为一天一次。
为精准设计药物剂型结构、精准释药、提高研发效率提供新思路
将肉眼看不到的各种药物成分包装成“听指挥”的精灵指哪打哪，幕后的“设计师”就是3D打印技术。“热熔挤出沉积”（以下简称MED）是三迭纪3D打印技术是核心。
“简单地说，就是将粉末状的原料药和高分子辅药混匀并软化或熔化成可流动的半固体，通过对温度和压力的准确控制，从喷嘴高精密挤出，成为可准确定量的半固体药丝。计算机控制打印平台的三维运动，将挤出的药丝逐层堆积，形成预先设计好的具有内部三维结构的药。”郑愉说，MED 打印机包含多个打印站，每个打印站负责打印药片结构中的一个组分，通过多个打印站的协同配合实现多材料打印，生产出具有特定内部结构的药片。
“从进料到打印成型平均耗时2-6分钟，日产能可达3万片。每个打印站可含有多个打印头，目前我们现在已经建立了含有32个打印头的打印站。”郑愉说，他们还设计了数据采集与监视控制系统，可以在原材料的进料、混匀、3D打印和包装的全过程，监测药片的尺寸、结构、重量和含药均匀度，对关键工艺参数、中间体和终产品进行全过程的实时监测和生产反馈控制，以提高药物产品质量，降低生产成本，也便于法规监管。这项技术在去年被FDA新兴技术小组（ETT）接收立项。
简洁又灵活的生产工艺，也让降低新药研发成本成为可能。郑愉说，对于部分制药企业来说，大成本的投入，往往未必能获得想要的候选药物。而3D打印技术，可以在创新药的研发早期，快速开发小批量的具有不同释药机理的处方，有助于探索创新药的作用机理并快速筛选出最有效的剂型。
“例如，基于目标释药曲线，我们会从数据库中选择合适的剂型结构和处方配比，快速打印原型，再通过溶出结果和目标释放曲线的比对，校准剂型和处方。这变革了传统的长周期试错型的制剂开发方式，从而大幅提高药物产品开发的效率和成功率，降低开发时间和成本。 ”郑愉说，目前默克、阿斯利康、默沙东等国际制药巨头，都在尝试用3D打印技术进行新药研发。